水凝胶作为新兴的drug载体已广泛用于传输tumourdrugs。与全身chemotherapy相比，水凝胶drug载体的side-effect较小，并可在tumour部位持续释放drugs。此外，水凝胶比纳米颗粒载体更有优异的生物相容性和生物降解性，toxicity更低。智能水凝胶可以响应环境中的刺激（例如，热，pH，光和超声），以此实现原位凝胶化或drugdelivery，这对于提高drug输送的便利性和效率有显著效果。南京大学胡一桥／吴锦慧教授团队总结了用于cancertherapy的水凝胶的尺寸大小对递送途径的影响，讨论了刺激响应水凝胶的设计策略，并回顾了过去几年中有关智能水凝胶的研究。相关综述“Hydrogel-BasedControlledDrugDeliveryforCancerTreatment:AReview“于发表于ACSMol.Pharmaceutics.
1介绍
Cancer一直是人类最致命的disease之一。年，全世界有万人死于cancer。当前的cancertreat方法包括operation、chemotherapy、radiotherapy和immunotherapy。chemotherapy有许多缺点，如drug不良反应、treatment指数低、drug耐受性和targeting性差等原因，使其在应用上受到许多限制。近年提出了新的drug递送方法，例如纳米技术，它可以通过被动和主动targeting途径实现drugs在tumour组织中的选择性积累，但它具有爆发释放，生物粘附性差和不可逆转形变的缺点，因此不适合长期给药。水凝胶是另一种有效的drug递送方法，其含水量大，具有优异的bio相容性，几乎忽略不计的cytotoxicity，突出的drug包封能力，近年来已广泛用于canertreat。与正常组织相比，tumour组织具有许多独特的特征（例如，低氧，酸性pH值，通透性和保留效果强）。通常，用于treatcancer的水凝胶可设计为从纳米凝胶到宏观凝胶等不同尺寸，可在内部或外部刺激下表现出各种drug释放机制。本文作者将讨论水凝胶的不同大小及其在cancertreat中的递送途径，总结几种水凝胶形成和从水凝胶中drugdelivery的方法，并分析水凝胶作为可控drug递送工具及其未来前景。
2用于cancertreat的多尺度水凝胶及其递送途径
水凝胶是指由亲水聚合物组成的三维（3D）骨架，它的普及可以归因于四项性质：生物相容性，bio降解性，drugloading能力和可控的drug释放。生物相容性是指水凝胶植入后不会对人体产生明显的cell或generaltoxicity，也不会诱导immune刺激活性。许多用于制备用于cancertreat的水凝胶的天然聚合物和合成聚合物都是可bio降解的（如壳聚糖（CTS）、透明质酸（HA）、海藻酸酯（ALG）、聚磷腈）。水凝胶的多孔性质使其具有负载大量水溶性化合物（如治疗活性蛋白和肽）的能力。此外，可通过改变结构来控制治疗剂的释放速率。水凝胶根据尺寸大小可分为宏观凝胶、微凝胶（0.5–10μm）和纳米凝胶（nm）。不同的大小和结构决定了水凝胶的不同功能以及将其用于cancertreat的递送途径（图1）。
图1不同大小水凝胶对应的cancertreat途径。
2.1宏观凝胶
宏观凝胶是指尺寸大于毫米量级的凝胶，通常用于tumour组织周围的直接注射或植入。大多数用于cancertherapy的宏观凝胶是局部递送的。此外，水凝胶可使chemotherapeutics得以原位持续释放，增加了drugs的溶解度和选择性，可减少drugs的总剂量。
2.1.1用于局部cancerchemotherapy的可注射水凝胶
直接注射到tumour的chemotherapydrugs很容易在blood循环清除，说明该drugs无法长时间保留在在tumour组织而无法消除tumour。以水凝胶装载chemotherapydrugs被并植入tumour周围可以长时间维持tumour组织的drugs浓度，减少全身性toxicandsideeffect，并避免多次注射。Kim提出了一种基于水凝胶的drugcarrier，其中载有两种chemotherapydrugs，阿霉素（DOX）和5-氟尿嘧啶（Fu），drugs释放时间长达18天。载有Fu的Pluronic水凝胶（Fu-HP）或载有Fu的二嵌段共聚物的水凝胶（Fu-HC）与载有DOX的微胶囊（DOX-M）混合以形成两种类型drugs。DOX-M/Fu-HP和DOX-M/Fu-HC都易于注射到tumour中，并植入后可以在体温下原位凝胶化。微胶囊与水凝胶复合比单独使用微凝胶有更长drugs的释放时间，避免drugs局部高浓度，从而限制toxicdrugs的水平。drugs释放过程和治疗机理如图2所示。
图2原位注射antitumour，控释水凝胶的示意图。
光动力therapy（PDT）是一种使用光，光敏剂和氧气的局部anticancer疗法，已被批准用于clinic。局部特性使可注射水凝胶成为光敏剂负载的合适载体。光敏剂被光激活到激发态，并在返回基态时释放能量，从而将组织中的氧气转移到活性氧（ROS）中，从而介导celltocixity。liu等提出了一种tumour周围注射的水凝胶，该水凝胶由α-环糊精（α-CD）和带有叶酸靶向基团的带正电荷的两亲共聚物组成（图3）。该水凝胶实现了紫杉醇（PTX）的7天代码传递，并可在tumour部位转移Bcelllymphoma2（Bcl-2）geneNur77，并有效抑制叶酸受体的tolerancetumourcells的生长。水凝胶的gene-聚合物静电相互作用和缓慢的bio降解保证了cell中的缓释和高转gene表达，从而大大增强了genetherapy的功效。
图3释放治疗剂和核酸的水凝胶。
2.1.2用于cancerimmunotherapy的局部水凝胶therapy
Cancerimmunotherapy可以减少cancer复发的机会。Cancerimmunotherapy包括cell因子、anticancervaccine、immunecellengineering、和检查点抑制剂。但其全身性给drug可能导致实质性toxicity导致treatment效果有限。局部immune调节具有出色的therapy和低系统toxicity，可促进全身性anticancerimmunity。由于水含量高，水凝胶与软组织相似，是cell外基质（ECM）的合适替代品，可有效地携带immunecell、immunoprotein和cell因子而不损害其生物学活性。除了用作特定cell的转移载体外，水凝胶还可用作优良的vaccine输送载体。类似于ECM的水凝胶可保持vaccine的生物活性，并含有高度相关的antigen和佐剂，为树突状cell（DC）的聚集和增殖提供了局部空间。此外，immune检查点抑制剂与其他tumourtherapy的组合已成为tumourtherapy领域中的热门话题，一些研究人员也在探索这些drugs的新方法。Wang等设计了一种原位ROS响应水凝胶支架，用于吉西他滨（GEM）和抗PD-L1（aPDL1）阻断antibody的代码传递。水凝胶中的-N1，N1，N3，N3-四甲基丙烷-1,3-二铵（TSPBA）在高ROS含量时断裂，从而释放出水凝胶中的GEM和aPDL1并杀死tumourcell。此外水凝胶具有出色的bio降解性，可在7天后缓慢降解，在3周后几乎完全降解。
2.1.3微针贴剂
与给drugs和subcutaneous注射相比，微针（MN）贴剂具有许多优势，例如给drugs方便，blooddrugs浓度低，通透性高，toxicity副作用小，这可避免肝脏首过性代谢以及疼痛。水凝胶MN（例如透明质酸和右旋糖酐）与其他MN（例如硅，玻璃和陶瓷）不同，它们有更高的bio相容性和可bio降解性，并且在插入皮肤后不存在尖锐的bio危害性尖端废物。水凝胶MNs与有较高的含水量，因此具有模仿ECM的能力，是bio分子输送的合适平台。从水凝胶MNs释放的drugs取决于体内的整体降解和快速降解以及吸收，穿孔部位可快速恢复，而其他聚合物MNs则没有这些特性。此外，可通过制备方法来调节水凝胶MN的物理性质（例如，刚度）。水凝胶MN的这些优点确保了其在cancertreat的drugs递送中的广泛应用。装有小分子药物的水凝胶MN可以提高递送效率，降低drugs的side-effect，并降低刺穿皮肤后碎片破裂的风险。水凝胶MN在将drugs输送至lymphaden以抑制tumour进展、通过lymphatic系统转移方面起着协同作用。与lecithin纳米结构凝胶（LNG）结合后，由透明质酸制成的可溶性MN显着改善了targettinglymphatic结的递送。微针的溶解促进了LNG的subcutaneous释放，从而增强了lymphatic结封装drugs的系统交付。在大鼠模型中，将微针插入皮肤，并通过降解有效地皮下释放DOX-LNG。实验结果表明，在MNs的辅助下，DOX-LNGs可以显着穿过皮肤屏障，促进DOX在皮下lymphatic中的聚集并增加其在plasma中的透皮bio利用度。
结合纳米颗粒的水凝胶MN用于递送抗PD-1antibody（aPD1）可以减轻剂量依赖性自身immunologicaldiseases的风险，并确保持续释放。Wang等报道了一种新型的可降解MN，可递送aPD1用于melanomatherapy。MN由bio相容性透明质酸与酸敏感的葡聚糖纳米颗粒（NP）整合而成，纳米颗粒包裹aPD1和葡萄糖氧化酶（图4）。由于皮肤中存在各种immunecell，MN可以轻松穿透表皮而不会疼痛，将aPD1传递至局部lymph和bloodcapillary，从而增强了与Tcell的连接。
图4用于skincancerimmunotherapy的递送aPD-1的微针示意图。（a）从微针贴片释放aPD1。（b）激活Tcell。
2.2微凝胶
微凝胶是指尺寸约为0.5–10μm的水凝胶。与宏观水凝胶相比，该尺寸的水凝胶具有较大的表层面积，因此更适合生物缀合。据报道，这种大小的异物容易被macrophage吞噬，由于栓塞的风险，不适用于bloodtube内注射。鉴于此，用于cancertreat的微凝胶递送途径通常仅限于口服递送，lung部递送或经动脉化学栓塞以treat位于某些器官中的tumour。
2.2.1口头递送
尽管口服传递存在一些问题，例如targeting性差、stomachandintestine道中的化学环境恶劣、很少通过循环系统用于treattumour，但是口服传递是有效的治疗途径Stomachandcoloncancers的疗法。此外，口服递送水凝胶已显示出可调节参与Drugresistance性的P-糖蛋白外排泵的活性，增强溶解性并增加通过gastrointestinaltract的通透性。为了提高drugs递送的效率，用于口服递送的微凝胶作为有效的药物载体。与脂质体、胶束和某些纳米颗粒相比，口服水凝胶在gastrointestinaltract环境中具有较高的粘膜通透性和稳定性。如壳聚糖是一种线性聚合物，在d-氨基葡萄糖残基上带有一个带电荷的氨基，它可以通过静电作用与胃粘液中的N-乙酰神经氨酸发生相互作用，它们在胃中的停留时间更长。壳聚糖和明胶衍生物可抑制tumour生长并降低了bloodtube内皮生长因子蛋白的表达。果胶在酸性条件下稳定并对对蛋白酶和淀粉酶具有抗性。明胶化的果胶不溶于水、酸和碱条件以及其他溶剂，只能在colon中被果胶酶降解。
2.2.2Lung部delivery
Lung部输送通过吸入气溶胶直接将drugs输送到lung部，而无需进行侵入性给药或首过代谢。微凝胶在lung部输送方面具有许多优势：在lung泡中drugs剂量相对均匀分布，增强drugs溶解性，持续释放drugs，适合大分子递送，bio降解时无明显inflammation以及副作用低等优点。载有anticancer的可bio降解微凝胶用于特定部位的lung部递送，以治疗原发性和转移性cancer并可以增加肺部tumour对drugs的暴露时间，同时减少副作用。大多数用于lung部递送的微凝胶的大小范围限制在0.1–1μm，因为较大的水凝胶（5μm）可能导致bronchia阻塞，从而会导致致命的后果。Alipour等通过乳化技术制备了载有紫杉醇的微粒，显示出抑制tumour生长的巨大功效。drugsloaded微凝胶对lungcancer的局部治疗有益，但微凝胶的大小和表面改性特性需要进一步优化，以确保更有效的控释和更有选择性的targeting能力。
2.2.3经动脉化疗栓塞
经动脉化学栓塞术（TACE）是一种技术，它涉及在放射线的帮助下通过bloodtube将与anticancerdrugs结合，是在clinic上treathepatocellularcarcinoma的有效方法，特别是对于不能耐受手术的patient（图5）。由于其生物相容性，易于运输、抗迁移、稳定的形态和可bio降解性，水凝胶一直是TACE的候选drugs载体。用于TACE的drugsloaded微球的直径必须大于毛细管的直径，约为5–8μm。由于动脉内给drugs期间导管堵塞的技术问题，现有临床实践很难处理直径大于μm的颗粒。目前，微凝胶在TACE中的应用很普遍。现在可通过商业购买许多载有drugs的水凝胶微球DCBeads、DEB和Hepapheres。迄今为止，已有许多研究报道水凝胶微球用于TACE，如聚乙烯醇（PVA）及其衍生物，淀粉，明胶及其衍生物，壳聚糖和丙烯酸酯。
图5TACE原理的示意图。
尽管开发微球仍是TACE的主流，但由于形态稳定，微球无法充满整个血管。随着原位胶凝的优越性，由水凝胶组成的液体栓塞剂近来引起了越来越多的兴趣。Golzarian组合成了纤维素衍生物和壳聚糖衍生物，它们在人体温度下5分钟之内完成凝胶化。Ghandehari等人合成了一种丝弹性蛋白样蛋白（SELP）作为一种用于阻塞bloodtubes的新型水凝胶材料。这种生物相容性蛋白可以在人体温度下从快速地从液体变为固体，是潜在的bio分子平台。随着进一步的研究，将来，含有液体栓塞剂的水凝胶可能会逐渐取代目前用于TACE的微球。
2.3纳米凝胶
纳米凝胶是尺寸小于nm的水凝胶。纳米级尺寸确保纳米凝胶可与target配体结合、增强通透性、保留效应（EPR）、特异性targetingtumour，并通过内吞作用和跨血脑屏障（BBB）的穿透性保证cell内drug传递。由于较大的表面面积，纳米凝胶因其纳米级尺寸可用于vein注射，并有较高的drugscarrying效率。局部注射纳米凝胶们具有更好的渗透性，并具有刺激响应性。响应性纳米凝胶可抑制drugscarring被降解。此外，可以将一些胶体稳定性差和水溶性低的无机材料装入纳米凝胶中，以进行体内cancer诊断、成像、treatment。
近年来，人们发现siRNA可用于cancertreatment，但是，纯siRNApharmacology学性质较差、稳定性低、降解和cell吸收效率差。带正电的纳米凝胶能与负电荷的nucleicacid形成稳定的复合物，可用于gene传递载体，通过静电相互作用有效地穿过cell膜。同时，可以通过修饰纳米凝胶表面的特定生物分子来实现控释。Satpathy等构建了载有表皮生长因子受体（EGFR）siRNA的聚N-异丙基甲基丙烯酰胺（pNIPMAm）纳米凝胶，以抑制ovariancancer的生长。spongioblastoma（GBM）是Intracranialmalignanttumor，生存率低。bloodbrainbarrier使许多drugs难以到达脑tumour。纳米凝胶是一种新型的药物载体，由于其尺寸合适，可以有效地穿过bloodbrainbarrier并增强针对性GBM的treat效果。出色的生物相容性和生物降解性使纳米凝胶在其他纳米颗粒中脱颖而出。此外，纳米颗粒可被单核Consumingsystem(jMPS)吸收，该系统由monocyte和macrophage组成，最主要位于blood、Liverandspleen中，但纳米凝胶也存在被快速清除的缺点。不过现今已开发出抑制phagocyte摄取纳米凝胶的方法。例如，利用聚乙二醇化在纳米凝胶表面进行简单化学修饰，并模仿cell糖萼，阻止MPS清除纳米凝胶。
3刺激响应性凝胶的drugs释放
智能水凝胶可以智能地响应环境的变化，从而提供远程控制和高度针对性，其在温度、光、pH、氧化还原电势、磁场和超声刺激下发生降解或构象变化。本质上，这些响应行为是由聚合物-聚合物和聚合物-溶剂的相互作用控制的。图6总结了一些内外部刺激，它们用于设计智能水凝胶。
图6刺激响应的载药水凝胶。
3.1热敏水凝胶
热敏水凝胶是近年来开发的最常见的刺激响应性水凝胶。在低临界溶液温度（LCST）以上，凝胶处于凝胶状态，否则以溶液状态存在。因此，LCST在室温和体温之间的水凝胶非常适合注射后原位凝胶化。几种典型的热敏聚合物包括聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）（它通过引入疏水基团在32°C时下经历了溶胶-凝胶转变）；一些合成的多肽，例如弹性蛋白样多肽（ELP），其LCST可在0到°C的温度范围内调节。越来越多的研究结合热敏和其他刺激，具有多重响应性以实现更有效的递送，如热/pH双敏感水凝胶和热磁双敏感水凝胶。此外，水凝胶中的drugcarry量也已从单一chemotherapydrugs转变为chemotherapydrugs和其他新兴treatmentdrugs，尤其是antibody、cell因子和gene。drugs可在不同温度下的释放或通过调节水凝胶的孔隙率精确控制释放。传递gene的热敏水凝胶可以在靶位点实现高度选择性的积累并持续释放，这两者都是有效genetreatment的关键因素。热敏水凝胶是最常见的刺激敏感性水凝胶，因为在注射或植入后不需要额外的刺激。然而，在体内进行的热敏性水凝胶的研究少于体外。因此，水凝胶的物理和化学性质以及drugs释放动力学仍然需要在体内进行研究，以实现更准确的控释。
3.2光敏水凝胶
光是一种外部刺激，不仅可以促进水凝胶形成，而且可以促进drugs从水凝胶中释放。第一个方法是水凝胶的化学结构或构象在紫外线或可见光下发生变化，从而实现溶胶-凝胶转变以形成水凝胶（例如，在紫外光和光触发下偶氮苯的顺-反异构化）。其次是光热疗法，即将具有优异光热转换效率的材料封装在水凝胶中，然后注入体内。在此过程中，光能在外部光源（通常为近红外光）照射下转化为热量，以解离凝胶结构并释放drugs，并killtumourcells。最普遍使用的方法是具有高光热转换效率的材料，如金属和非金属化合物以及有机染料。紫外线（UV）由于其高能量而能够快速光聚合。NIR辐射有穿透生物组织的能力，广泛用于PTT的外部刺激。在PTT中，找到一种具有高光热转换效率的材料是最重要的。近年来，已经开发出许多具有高光热转化效率的创新材料用于cancer的光热treatment。
光敏水凝胶因其原位光聚合、高度受控的drugs释放和协同处理的独特性能而受到欢迎。未来需要对水凝胶的结构进行微调，以更精确地控制其行为并实现更有效的治疗。此外，将来可能会促进组合疗法和新型光热转化材料的发展，以致水凝胶在tumourtreatment领域中作为药物递送载体发挥更大的作用。此外，由于原位给药，光敏水凝胶非常适合治疗skincancer，例如Melanomaandbasalcellcarcinoma，并且皮肤中immunecell的丰富性确保免疫疗法是treatskincancer的有效策略。因此，基于水凝胶的光敏immunetherapy是未来重要的发展方向。
4结论
理想的水凝胶材料应具有较高的生物降解能力，且在降解过程中不会形成有toxicity物质，具有较高的drugs效率，灵活的刺激相应性，双重刺激相应性，甚至多重刺激相应性。就cancertreatment而言，原位水凝胶不仅可以充当drugs载体，还可以为多种drugs的持续输送提供局部储存。用于cancerimmunetherapy的水凝胶构建了局部immune微环境，immunecell可以摄取和呈递antigen，并且是immunecell增殖的培养基质。与其他纳米颗粒相比，纳米凝胶在host中具有更好的溶解性和bio相容性，并且可以避免化学修饰后被MPS清除。纳米凝胶的较大表面积可确保它们在原位注射后对刺激响应效率更高。尽管如此，从实验阶段到clinic应用仍然存在障碍。首先，drugs代动力学很容易在体外阐明，但在体内的释放速率和代谢仍然不明确。此外，可以使用animal模型评估水凝胶的短期bio相容性，但不能保证长期bio相容性相同，尤其是对于合成的新材料。因此，应考虑对新材料进行严格的评估。随着近年来tumourimmunetherapy的不断发展，个性化immunetherapy被越来越多的人接受，这意味着我们需要更精确地控制drugs输送载体的性质以满足不同患者的需求。总的来说，将来的
联系电话：